Partenón de Atenas
Continuando con nuestra serie de repasos veraniegos, en febrero nos preguntábamos acerca de los avances en la investigación sobre la muerte súbita, vamos a recordarlo.
Following up on our summer review series, in February we were wondering about advances in sudden death research, let’s remember that.
Muerte súbita y genética, ¿hemos avanzado algo?
Desde el año 2014 («¡Atención a lo invisible!«) estamos hablando de la importancia de los estudios genéticos en los casos de muerte súbita. ¿Ha cambiado algo en nuestros Institutos de Medicina Legal? En un principio, exceptuando algunos servicios hospitalarios de cardiología que están colaborando esporádicamente con los Forenses, parece que todo sigue igual.
Sudden death and genetics tests, have we made any progress?
Since 2014 («Attention to the invisible!«) we have been talking about the importance of genetic studies in cases of sudden death. Has anything changed in our Institutes of Legal Medicine? At first, except for some hospital cardiology services that are collaborating sporadically with Forensics, it seems that everything remains the same.
La muerte súbita e inesperada en un individuo previamente sano es una tragedia, particularmente en los jóvenes (≤ 40 años de edad) donde la vida se acorta de forma inesperada e innecesaria. Desde esta plataforma que es amplia-mente.com hemos intentado concienciar a nuestros lectores que el practicar una autopsia no debe ser meramente el hecho de encontrar algo para así plasmarlo en un informe, si no que uno de los objetivos que deberíamos de cumplir es que aquellos conocimientos adquiridos en esa autopsia sirvan para algo más, por ejemplo, para salvar la vida a otra persona. El ejemplo más claro va a estar en las muertes súbitas, sobre todo en aquellas de naturaleza familiar, que se van a heredar de padres a hijos o entre hermanos pueden aparecer. Por tanto podemos decir que «el conocimiento es poder». El saber exactamente cual es el origen de una muerte nos puede llevar a salvar a otros individuos de nuestra comunidad.
Sudden and unexpected death in a previously healthy individual is a tragedy, particularly in young people (≤ 40 years old) where life is unexpectedly and unnecessarily shortened. From this platform that is amplia-mente.com we have tried to make our readers aware that performing an autopsy should not be merely the fact of finding something in order to translate it into a report, but that one of the objectives that we should fulfill is that the knowledge acquired in that autopsy serves for something else, for example, to save another person’s life. The clearest example will be in sudden deaths, especially those of a family nature, which will be inherited from parents to children or between siblings may appear. Therefore we can say that «knowledge is power». Knowing exactly what the origin of a death is can lead us to save other individuals in our community.
Las etiologías naturales de la muerte súbita en los jóvenes son muy heterogéneas. Cuando la autopsia es negativa, consideramos a la arritmia cardíaca como el mecanismo más probable de muerte y además pensamos que esta puede tener un origen genético. Estas arritmias pueden deberse a trastornos de la conducción cardíaca, conocidos como canalopatías (por ejemplo, síndrome del QT largo), o a mecanismos externos al corazón, como la muerte súbita e inesperada en la epilepsia (SUDEP). Cuando la autopsia revela hallazgos positivos que expliquen la causa de la muerte, como por ejemplo émbolos pulmonares, una cardiomiopatía bien definida, una malformación arteriovenosa cerebelosa que se ha roto y ha provocado una hemorragia cerebral o una disección aórtica, es valioso buscar genes que sospechemos que causan este tipo de enfermedades para permitir la realización de pruebas específicas en miembros de la familia con alto riesgo y así poder salvar sus vidas.
The natural aetiologies of sudden death in young people are very heterogeneous. When the autopsy is negative, we consider cardiac arrhythmia as the most probable mechanism of death and we also think that this may have a genetic origin. These arrhythmias may be due to cardiac conduction disorders, known as canalopathies (e.g., long QT syndrome), or to mechanisms external to the heart, such as sudden and unexpected death in epilepsy (SUDEP). When the autopsy reveals positive findings that explain the cause of death, such as pulmonary emboli, well-defined cardiomyopathy, a ruptured cerebellar arteriovenous malformation that has caused brain hemorrhage or aortic dissection, it is valuable to look for genes suspected of causing this type of disease to allow specific tests to be performed on high-risk family members in order to save their lives.
Todo esto viene a colación del artículo publicado recientemente en la revista Forensic Science, Medicine and Pathology titulado «Genetic testing in sudden unexpected natural death in the young: New York City Office of Chief Medical Examiner’s experience and perspective» en el que se publican los resultados de los estudios genéticos realizados a sujetos jóvenes que sufren muerte súbita y a los que se le han realizado pruebas genéticas. En la ciudad de Nueva York, con una población de 8,4 millones de residentes, estas muertes son investigadas rutinariamente por la Oficina del Médico Forense y desde hace quince años, además de la correspondiente autopsia completa, los estudios químico-toxicológicos e histopatológicos, se añadieron las pruebas de diagnóstico molecular a las pruebas de laboratorio.
All this comes in the wake of the article recently published in the journal Forensic Science, Medicine and Pathology entitled «Genetic testing in sudden unexpected natural death in the young: New York City Office of Chief Medical Examiner’s experience and perspective» in which the results of genetic studies carried out on young subjects suffering sudden death and who have undergone genetic tests are published. In New York City, with a population of 8.4 million residents, these deaths are routinely investigated by the Office of the Medical Examiner and for the last fifteen years, in addition to the corresponding complete autopsy, toxicological and histopathological studies, molecular diagnostic tests have been added to laboratory tests.
Los autores establecen una serie de conceptos a tener en cuenta cuando se trata de entender un informe de pruebas genéticas: 1) Los genes conocidos sólo son responsables de una pequeña parte de las enfermedades, y por lo tanto, un resultado negativo de una prueba molecular no puede descartar un diagnóstico; 2) Cuando no hay pruebas suficientes para atribuir la causalidad de una enfermedad a un gen específico, una variante de ese gen no sería clasificada como patógena, y sólo podría ser clasificada como una variante de significado incierto; 3) No se puede utilizar una variante de significado incierto para determinar el diagnóstico ya que se necesitan estudios familiares y funcionales adicionales para esta clasificación; 4) La penetración y la expresividad de una variante patógena difiere entre los portadores debido a factores ambientales y genéticos; por lo tanto, el hallazgo de una variante patógena no puede utilizarse para predecir si un miembro de la familia sobreviviente manifestaría la enfermedad, cuándo y cómo lo haría.
The authors set out a number of concepts to keep in mind when trying to understand a genetic testing report: 1) Known genes are only responsible for a small part of diseases, and therefore a negative molecular test result cannot rule out a diagnosis; 2) When there is not enough evidence to attribute the causality of a disease to a specific gene, a variant of that gene would not be classified as pathogenic, and could only be classified as a variant of uncertain significance; 3) A variant of uncertain significance cannot be used to determine the diagnosis because additional family and functional studies are needed for this classification; 4) The penetration and expressiveness of a pathogenic variant differs among carriers due to environmental and genetic factors; therefore, the finding of a pathogenic variant cannot be used to predict whether, when, and how a surviving family member would manifest the disease.
En el laboratorio del New York City Office of Chief Medical Examiner’s las pruebas moleculares de muertes naturales súbitas e inesperadas han evolucionado desde la prueba de 6 genes cardíacos utilizando la secuenciación de Sanger hasta los 95 genes cardíacos utilizando la secuenciación de próxima generación. Estos 95 genes están compuestos por 45 genes asociados a las canalopatías cardíacas y 50 genes asociados a las miocardiopatías. En el artículo se hace una diferenciación de los resultados por edades, así en los niños menores de un año, solo se han encontrado alteraciones genéticas en el 3% de las muertes súbitas. Mientras tanto, han descubierto un gran número de variantes raras de significado incierto, por ejemplo una variante p. Q1832E en el canal Nav1.5 (codificado por SCN5A, un gen del síndrome de QT largo tipo III). En el grupo de edad de niños entre 1 y 10 años, el número de muertes súbitas es menor, pero la justificación para realizar pruebas genéticas de las canalopatías se apoya en la presencia temprana que tiene el síndrome de QT largo congénito y que se manifiesta a una edad media de 10 años de edad con un síntoma inicial de muerte súbita.
In the New York City Office of Chief Medical Examiner’s laboratory, molecular tests for sudden and unexpected natural deaths have evolved from testing 6 cardiac genes using Sanger sequencing to 95 cardiac genes using next-generation sequencing. These 95 genes are composed of 45 genes associated with cardiac canalopathies and 50 genes associated with cardiomyopathies. The article makes a differentiation of the results by age, so in children under one year, only genetic alterations have been found in 3% of sudden deaths. Meanwhile, they have discovered a large number of rare variants of uncertain significance, for example a variant p. Q1832E in the Nav1.5 channel (encoded by SCN5A, a gene for long QT syndrome type III). In the 1-10 age group, the number of sudden deaths is lower, but the rationale for genetic testing of channelopathies is supported by the early presence of congenital long QT syndrome, which manifests at an average age of 10 years with an initial symptom of sudden death.
Entre los adolescentes (11-20 años) destaca la presencia de alteraciones genéticas del síndrome de QT largo tipo II y de cuadros de convulsiones epilépticas genéticas que pueden llevar a una situación de muerte súbita, aunque muy infrecuentes. Entre jóvenes de 21 a 30 años las muertes naturales son cuatro veces más comunes que en el grupo anterior. Aproximadamente 80 muertes naturales ocurren en este grupo de edad cada año en la ciudad de Nueva York, entre las cuales el 10% son casos con autopsia negativa y el 5% de los casos tienen un historial conocido de convulsiones. Se ha descrito por ejemplo una variante patogénica en el gen KCNQ1 (síndrome del QT largo tipo I). Las cardiomiopatías, en particular la cardiomiopatía arritmogénica (también conocida como cardiomiopatía ventricular derecha arritmogénica, ARVC, por sus siglas en inglés) pueden manifestarse a una edad temprana y con hallazgos físicos sutiles. Los autores han identificado una variante patógena del gen p.Gly548ValfsTer15 en PKP2 (plakophilin-2) que podría ser el causante de este cuadro.
Among adolescents (11-20 years old), the presence of genetic alterations of long QT syndrome type II and genetic epileptic seizures that can lead to a sudden death situation, although very infrequent, stands out. Among 21 to 30 year olds, natural deaths are four times more common than in the previous group. Approximately 80 natural deaths occur in this age group each year in New York City, of which 10% are autopsy negative cases and 5% of the cases have a known history of seizures. A pathogenic variant in the KCNQ1 gene (type I long QT syndrome) has been described. Cardiomyopathies, particularly arrhythmogenic cardiomyopathy (also known as arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, ARVC), can manifest at an early age and with subtle physical findings. The authors have identified a pathogenic variant of the p.Gly548ValfsTer15 gene in PKP2 (plakophilin-2) that could be the cause of this disorder.
Las muertes naturales en el grupo de edades mayores de 31 años, exceden los 200 casos por año en Nueva York. A medida que aumenta el hallazgo de la enfermedad cardiovascular hipertensiva (con o sin aterosclerosis), disminuye la proporción de casos de autopsias negativas (aproximadamente el 5%). Otras causas frecuentes de muerte natural en este grupo de edad incluyen embolismos pulmonares, cardiomiopatías, epilepsias, roturas de aneurisma cerebral o disección de la aorta, complicaciones de la diabetes mellitus y obesidad mórbida. En este grupo de edad, las prueba genéticas para la miocardiopatía ofrecen la oportunidad de establecer asociaciones de fenotipos y genotipos diversos.
Natural deaths in the age group greater than 31 years exceed 200 cases per year in New York. As the finding of hypertensive cardiovascular disease (with or without atherosclerosis) increases, the proportion of negative autopsy cases decreases (approximately 5%). Other common causes of natural death in this age group include pulmonary embolisms, cardiomyopathies, epilepsies, ruptures of cerebral aneurysms or dissection of the aorta, complications of diabetes mellitus and morbid obesity. In this age group, genetic testing for cardiomyopathy offers the opportunity to establish associations of diverse phenotypes and genotypes.
Las pruebas moleculares han demostrado ser una herramienta poderosa para descubrir la causa subyacente de la muerte y proporcionar conocimientos valiosos a los miembros supervivientes de una familia. Su utilidad puede mejorarse aún más a medida que se van probando nuevos genes que abarcan una mayor gama de fenotipos, tales como genes anticoagulantes en casos de embolia pulmonar, genes de aortopatía congénita en casos de ruptura de malformaciones arteriovenosas cerebelosas o disección aórtica, y genes de epilepsia en casos con antecedentes de convulsiones, por lo que se recomienda guardar muestras de tejidos no fijadas en formol (congeladas) para los estudios genétios en los casos indicados.
Molecular testing has proven to be a powerful tool for uncovering the underlying cause of death and providing valuable knowledge to surviving family members. Their usefulness may be further enhanced as new genes covering a wider range of phenotypes are tested, such as anticoagulant genes in cases of pulmonary embolism, congenital aortopathy genes in cases of rupture of cerebellar arteriovenous malformations or aortic dissection, and epilepsy genes in cases with a history of convulsions, so it is recommended to save samples of non-fixed tissues in formol (frozen) for genetic studies in the indicated cases.
In our country, as I said at the beginning of the article, if there is no agreement with some clinical cardiology service, these studies are practically impossible, despite the importance they may have as a predictive diagnosis and as a prevention of future sudden deaths. A single genetic test is not a magic bullet, but it can be an effective tool for certifying the cause of death, and it can save the lives of other at-risk family members. Five years later we are still waiting for some progress and and we repeated what we said then: «we urge the pertinent authorities to favor the access of Forensic Doctors to these molecular diagnoses, to bring genetic counseling to the families of the deceased and thus avoid other sudden deaths in young people«.
En nuestro país, como decía al principio del artículo, si no existe un concierto con algún servicio de cardiología clínica, estos estudios son prácticamente imposibles, a pesar de la importancia que pueden tener como diagnóstico predictivo y como prevención de futuras muertes súbitas. Una sola prueba genética no es una bala mágica, pero puede ser una herramienta eficaz para certificar la causa de la muerte, y puede salvar la vida de otros miembros de la familia en riesgo. Cinco años después seguimos a la espera de algún avance y repetimos lo que decíamos entonces: «instamos a las autoridades pertinentes que se favorezca el acceso de los Médicos Forenses a estos diagnósticos moleculares, para llevar el consejo genético a los familiares de los fallecidos y así evitar otras muertes súbitas en personas jóvenes«.
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