Estudios genéticos en patología cardiovascular

Cadena de ADN humana

Desde nuestra creación allá por el año 2013, nuestra intención en el desarrollo de este blog ha sido siempre actualizar la información médica que tenemos los Médicos Forenses con muchas de los avances que van surgiendo y que en numerosas ocasiones nos lo perdemos. Además dentro de todo este mundo siempre hemos defendido que nuestro trabajo, además de bien hecho, debe de estar al servicio de la sociedad. ¿Por qué les cuento todo este rolo, estimados lectores? ¿A qué viene esta vena filosófica? Pues ni más ni menos a que hoy vamos a considerar un tema trascendental para cualquier forense y es el de la muerte súbita en jóvenes y que por extensión puede servir para salvar la vida a otros familiares de ese joven.

Genetic investigations in cardiovascular pathology

Since our creation back in 2013, our intention in the development of this blog has always been to update the medical information that we, Forensic Doctors, have with many of the advances that are emerging and we often miss it. Besides, within this whole world we have always defended that our work, besides being well done, must be at the service of society. Why do I tell you all this roll of text, dear readers? Why is this philosophical vein coming? Today we are going to consider a transcendental subject for any forensic scientist and it is that of the sudden death in young people and how by extension can serve to save the life of other relatives of that young person.

Hace unos meses les publicaba una entrada basado en un artículo publicado  por la Oficina del Medical Examiner de Nueva York, en el que se recogían una serie de conceptos a tener en cuenta cuando se trata de entender un informe de pruebas genéticas relacionadas con la muerte súbita cardíaca: 1) Los genes conocidos sólo son responsables de una pequeña parte de las enfermedades, y por lo tanto, un resultado negativo de una prueba molecular no puede descartar un diagnóstico; 2) Cuando no hay pruebas suficientes para atribuir la causalidad de una enfermedad a un gen específico, una variante de ese gen no sería clasificada como patógena, y sólo podría ser clasificada como una variante de significado incierto; 3) No se puede utilizar una variante de significado incierto para determinar el diagnóstico ya que se necesitan estudios familiares y funcionales adicionales para esta clasificación; 4) La penetración y la expresividad de una variante patógena difiere entre los portadores debido a factores ambientales y genéticos; por lo tanto, el hallazgo de una variante patógena no puede utilizarse para predecir si un miembro de la familia sobreviviente manifestaría la enfermedad, cuándo y cómo lo haría.

A few months ago I published an article based on an article published by the Office of the Medical Examiner in New York, which collected a series of concepts to take into account when trying to understand a report of genetic tests related to sudden cardiac death: 1) Known genes are only responsible for a small part of diseases, and therefore a negative molecular test result cannot rule out a diagnosis; 2) When there is not enough evidence to attribute the causality of a disease to a specific gene, a variant of that gene would not be classified as pathogenic, and could only be classified as a variant of uncertain significance; 4) The penetration and expressiveness of a pathogenic variant differs among carriers due to environmental and genetic factors; therefore, the finding of a pathogenic variant cannot be used to predict whether, when, and how a surviving family member would manifest the disease.

Hoy les quiero ampliar la información con una extensa revisión realizada por la Unidad de Patología Cardiovascular de la Universidad de Padua, liderada por el Dr. Thiene y publicada recientemente en la Italian Journal of Medicine, titulado «Genetics in cardiovascular disease«. En dicha revisión no solo se recogen las enfermedades cardíacas congénitas o las famosas canalopatías a las que todos nos hemos acostumbrado de oír hablar o las miocardiopatías, sino que también extienden la revisión a las hipercolesterolemias familiares, los aneurismas y disecciones de aorta, las valvulopatías o las coronariopatías, que también tienen una base genética.

Today I would like to extend the information with an extensive review carried out by the Cardiovascular Pathology Unit of the University of Padua, led by Dr. Thiene and recently published in the Italian Journal of Medicine, entitled «Genetics in cardiovascular disease«. This review not only covers congenital heart diseases or the famous canalopathies to which we have all become accustomed to hearing or cardiomyopathies, but also extends the review to familial hypercholesterolemias, aneurysms and dissections of the aorta, valvular diseases or coronary diseases, which also have a genetic basis.

Se trata de una muy buena y extensa revisión de la patología cardiovascular y se recogen miles de genes involucrados en dichos cuadros patológicos, con listas de genes que deberían de estudiarse. Los autores plantean que las plataformas basadas en las nuevas técnicas de Next Generation Sequencing (NGS) para la identificación de variantes causales aumentaron significativamente la tasa de éxito de las pruebas genéticas. De hecho, el rendimiento de las pruebas genéticas es variable en función de la patología cardiovascular de que se trate, variando desde un valor muy bajo de 2-5% en la enfermedad valvular cardíaca hasta un 75% en el síndrome de QT largo. Por otro lado, la NGS también aumentó la dificultad en la interpretación de las variantes genéticas, ya que el análisis de grandes cantidades de genes puede llevar a la identificación de un gran número de variantes de secuencia con significado clínico incierto.

This is a very good and extensive review of cardiovascular pathology and thousands of genes involved in these pathological pictures are collected, with lists of genes that should be studied. The authors state that the platforms based on the new Next Generation Sequencing (NGS) techniques for the identification of causal variants significantly increased the success rate of genetic tests. In fact, the performance of genetic testing is variable depending on the cardiovascular pathology involved, ranging from a very low value of 2-5% in heart valve disease to 75% in long QT syndrome. On the other hand, NSW also increased the difficulty in interpreting genetic variants, since the analysis of large quantities of genes can lead to the identification of a large number of sequence variants with uncertain clinical significance.

Además no solo van a servir para establecer el diagnóstico de familiares del fallecido, sino que pueden utilizarse para el tratamiento de aquellos que presenten el cuadro patológico. Así por ejemplo, la identificación del gen causal en la LQT permite la terapia diana en subconjuntos de enfermedades causadas por la disfunción del canal de potasio versus el canal de sodio. Además, aclarar que se debe a variantes en la TTR o enfermedad de Fabry puede permitir terapias dirigidas, incluyendo el silenciamiento del ARN, estabilizadores isoformales y reemplazo de enzimas.

In addition, they will not only serve to establish the diagnosis of relatives of the deceased, but can also be used to treat those who present the pathological picture. For example, the identification of the causal gene in the LQT allows the target therapy in subsets of diseases caused by the dysfunction of the potassium channel versus the sodium channel. In addition, clarifying that it is due to variants in TTR or Fabry disease may allow targeted therapies, including RNA silencing, isoformal stabilizers and enzyme replacement.

As we see, this is one of the future branches of Forensic Medicine, towards which we must progress and evolve, mainly by establishing bilateral agreements with the Family Heart Units of our reference hospitals. We will continue to persevere in our opinion.

Como vemos, este es una de las ramas de futuro de la Medicina Forense, hacia ella debemos progresar y evolucionar, principalmente estableciendo acuerdos bilaterales con las Unidades de Cardiopatías Familiares de nuestros hospitales de referencia. Seguiremos insistiendo.

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